Blood：去甲基化病患失败后，MDS应如何病患？

去酪氨酸制剂 （HMAs） 索勒胚乙酰和地西他临海是胰脏胰脏间歇性综合症（MDS）的标准规范疗法，偏很低毒 、可抑制血液学有所改善（HI）和更长据闻年病变求生存，但必须去除乔纳森，如不与骨髓干蛋白质超级任天堂（HSCT）牵头亦必须治愈MDS。临床研究实践里，HMAs有疗法催化并能长期保持保持稳定疗法催化的MDS 病变严重不足一半，上会仅仅保持保持稳定6-24个同月，入院难治病变的求生存极短。意大利Santini讲师在BLOOD周刊以4份流感展开了对HMA最终MDS疗法的参考概述。流感1---无用药只能，如何疗法HMA最终病变？（很低危MDS）病变女，70岁，IPSS里危II MDS，伴多系胰脏间歇性（三体8和18%胰脏【BM】完整蛋白质，SRSF2和ASXL1遗传），参与用药拒绝接受8在在隔标准规范低剂量索勒胚乙酰+艾曲波姆疗法，结果里性粒蛋白质增加，白血球无有所改善，胰脏完整蛋白质轻度增加，病变无并发症，一般保持稳定状态好。初期随访发现外周血完整蛋白质4%，胰脏实质性为30% 完整蛋白质。当时并无关的用药，病变Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该病变浮现致使白血球增加，拒绝接受半相合超级任天堂，超级任天堂从前并未化学疗法，在行氟曾卢瓦雷临海+白消安+噻替唆使预处理。超级任天堂成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无才可麦考酚酯、环胚素和环磷酰醯疗法。2个同月内，该病变血蛋白质可用恢复较长时在在，胰脏内无完整蛋白质，Karnowsky评分90%。该病变HMA最终后实质性为AML，以年仅且病因并未控制保持稳定状态下拒绝接受超级任天堂疗法，之后拿到16个同月求生存。因此，很没人思考超级任天堂在此类病变里的抑制作用。流感2---无用药只能，如何疗法HMA最终病变？ （偏很低危MDS）病变女，80岁，诊断MDS伴多系胰脏间歇性，三体8，4% BM完整蛋白质，IPSS INT-1，IPSS-R 里危，偶尔才可用药。红蛋白质填充刺激剂（ESA）疗法2个同月违宪，表述忧心治，拒绝接受索勒胚乙酰100 mg/m2皮射3个同月，无HI，拒绝接受9个同月标准规范低剂量索勒胚乙酰疗法，病因保持稳定12个同月后Hb和ANC之后增加，均称实质性，胰脏穿刺及外科手术方知胰脏胰脏愈发减偏很低，但完整蛋白质并未增大，蛋白质形态学方知三体8，新发现del5q，予可不红素疗法，Hb短暂较长时在在后又才可用药疗法。梅那度醯10mg/d疗法6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功更为致使受损。偏很低可能性MDS贫血病变对ESAs疗法有催化才可要几周时在在，使用HMA从前非常少才可疗法8周，HMA最终后要新的全都面分析方法胰脏及蛋白质形态学，可能不会有新的发现。长期HMAs疗法较少抑制胰脏偏很低胰脏，间歇性乔纳森胰脏使得专一性疗法有了机不会。HMAs疗法政府机构HMAs疗法里才可进在行政府机构以尽量避免疗法最终，仅限于确实的制剂低剂量、使用方案、分析方法时在在和说明青霉素表述等。上文里的流感2过早地验证了疗法最终。分析方法时在在MDS疗法催化的最后分析方法结果应当在标准规范低剂量地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或索勒胚乙酰75mg/m2 /d×7天 每4周，非常少6在在隔后，过早分析方法可能无法检测显现出可能浮现的疗法催化，而HMAs疗法催化极少在4－6在在隔时拿到，也不太可能更晚。过早停止疗法可致疗法催化快速丧失，之后HMAs疗法上会违宪。HMA疗法期在在才可深厚随访，上会只才可比较简单数据分析方法是否之后引发致使血蛋白质增加和/浮现完整蛋白质。胰脏分析方法在在隔≥6个同月，如有均称实质性可提从前分析方法。低剂量和使用方案虽然几种HMAs添加剂和使用方案已进在行过分析方法，但各研究课题得显现出的结果彼此之间矛盾，且依赖于大型随机研究课题数据。强化HMA疗法二线疗法时，经验性将HMAs与其他制剂如组成员蛋白去脯氨酸底物抑制剂、来那度醯或蛋白质物牵头，对结果并无总体有所改善抑制作用。迄今为止有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头用于二线疗法MDS。HMA青霉素表述即使HMA疗法方案确实、本品足够，仍不会引发疗法最终：（1）原发青霉素：疗法后无HI，实质性为AML（＞20% BM完整蛋白质），或实质性为更很低危MDS，或疗法4-6在在隔病因仍为保持稳定，或胰脏偏很低胰脏且全都血蛋白质增加；（2）继发青霉素：初始拿到疗法催化 （CR、mCR、PR、HI）并保持保持稳定疗法，无疗法停顿或疗法在在隔＞5周，浮现上述任何发挥即为青霉素。无论是偏很低危还是很低危MDS，索勒胚乙酰或地西他临海疗法均可浮现青霉素，青霉素后疗法没人促使研究课题，但HMAs青霉素必要尚不说明，如果去酪氨酸是HMAs主要抑制作用必要，就才可特别追捧表征适度。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或愈发酪氨酸模式与HMAs疗法催化依赖于关的性，Santini讲师认为CMML地西他临海疗法催化可通过基线酪氨酸区域内（DMRs）预期是青霉素或疗法敏感。DMRs并非设于内含子，而是设于增强子和遗传在在区域内，原发和继发HMA青霉素的表征形态学改变是否完全一致有待促使断定。研究课题标示显现出，骨髓从前体蛋白质（HPC）在在隔静止与索勒胚乙酰原发青霉素有关，由整联蛋白a5讯号除此以外激活，这可能成为疗法抗病毒。HMAs即便有效地也必须粉碎乔纳森骨髓，但可恢复偏很低遗传负荷HPC的新功能性骨髓，主要是因为改变了HPC亚乔纳森结构。遗传物质重置底物和薄膜仓储子受累也可因素HMA疗法催化，推论与遗传物质-三磷酸摄取有关，进而导致地西他临海+胚乙酰脱氨底物抑制剂的应当用。HMAs疗法催化和体遗传90%的MDS拿到性体遗传不会因素表征形态学、特别设计MDS病理生理学和HMA疗法催化/青霉素。TET2遗传与DNA愈发酪氨酸和HMA疗法催化关的，但与OS毫无关系。DNMT3A遗传与去酪氨酸同时共存时仅与HMA 疗法催化关的，所以DNA酪氨酸比例是遗传因素HMA持久性的缘故。ASXL1遗传可预期疗法催化不佳和OS，TP53遗传或多或少与过多结果关的。10天的地西他临海疗法可抑制所有TP53遗传流感的疗法催化，标示显现出HMA敏感可能与TP53新功能受损有关。特异体遗传不因素HMAs的疗法决策，但可提示采用更强或要强的疗法解决方案或是共存剪接体遗传时采用专一性抑制剂疗法。流感2有ASXL1遗传，超级任天堂可能是最佳考虑到。疗法催化预期预期疗法催化和HMAs后求生存极为重要，可以调整个体化的挽救性疗法。在在有人提议HMA最终后预期结果的原理，即HMA后框架，包含６个变量：平均年龄、一般保持稳定状态、复杂蛋白质形态学（＞3个间歇性）、胰脏完整蛋白质＞20%、白血球可用和用药依赖。该框架虽已被断定，但应当用尚不尤其。该框架将HMA最终MDS病变分别为偏很低危和很低危，里位OS分别为11.0和4.5个同月。HMA最终政府机构HMA最终后的疗法考虑到很少，录用用药，如果很难关的研究课题则采用大力支持疗法、可不红蛋白质填充制剂（ESAs）、HSCT、很低或偏很低低剂量化学疗法、来那度醯和改变去酪氨酸制剂疗法顺序。疗法最终后进在行新的疗法决策时，必才可进在行完善的临床研究检查、与病变和其护士者更进一步争论、说明病变自已考虑到、态度和意愿。最佳大力支持疗法仅限于ESAs、可不白血球填充制剂，可保证部分流感的生活低质量和求生存，特别适用范围于保持稳定状态再加或有致使并发症病变。流感2平均年龄虽大，但保持稳定状态好且坚持疗法。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且愈发虚弱，仅小部分简便超级任天堂，即便供者考虑到更尤其、预处理方案可能性较少时亦如此，但HMA最终后在行HSCT的确可更长求生存。回顾性分析方法标示显现出，3年无入院求生存领军为23.8%，但TP53遗传者在HSCT后求生存较再加、入院较早，因此必才可权衡此类病变超级任天堂的可能性与想得到。很低低剂量化学疗法强AML由此可知化学疗法用于HMA最终后MDS亦有另据，里位求生存8.9个同月。近有研究课题另据，307同上MDS，31 %IPSS偏很低危组成员，HMA最终后给以阿糖胚乙酰+蒽环类制剂（7+3）、里很低低剂量阿糖胚乙酰或遗传物质类似物疗法，里位OS 10.8个同月，ORR 41%。过多预后因素仅限于过多蛋白质形态学、平均年龄≥65岁和里低剂量阿糖胚乙酰，标准规范低剂量盐酸法拉临海疗法HMA最终MDS时有毒很大。偏很低低剂量化学疗法HMA最终后偏很低低剂量皮下ARA-C疗法极为优于大力支持疗法，依赖于疗法催化，里位OS为7.4个同月。ARA-C与其他制剂牵头亦无较好结果，但牵头偏很低低剂量盐酸法拉临海时ORR可曾达44%，OS为10个同月。来那度醯偏很低危MDS对ESAs和HMA 疗法青霉素/难治时，可考虑到梅那度醯，即便索勒胚乙酰最终后，梅那度醯也可极好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个同月。HMA最终很低危 MDS里，梅那度醯在del5q病变有较很低疗法催化领军（40%），甚至可曾达CR。很低低剂量梅那度醯可抑制33%HMA 难治MDS曾达mCR。流感2有del5q乔纳森，索勒胚乙酰疗法有催化，虽有血蛋白质增加，但完整蛋白质＜5％。序贯使用去酪氨酸制剂由于HMA最终后或据闻年或四肢保持稳定状态不佳者依赖于关的用药，因此可考虑到换用其他去酪氨酸制剂疗法，但结果极为理想，如下文流感4简述。小型研究课题标示显现出，索勒胚乙酰最终后地西他临海疗法催化<30%，但这些研究课题对HMA青霉素表述极为精确。索勒胚乙酰和地西他临海抑制作用必要有些微不同，证据提示索勒胚乙酰只有插入DNA亦同有疗法抑制作用，与地西他临海抑制作用必要有相异。所有流感均标示显现出，当第二种HMA序贯使用时，更长HMA疗法时在在可增大疗法催化。流感3---HMA最终后如何考虑到用药？病变男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R很低危，给以索勒胚乙酰24个同月，无血液和蛋白质形态学催化，上级胰脏方知20%完整蛋白质，核型较长时在在。病变PS 2，无体遗传，转为guadicitabine3期研究课题，控制组成员为偏很低低剂量ARA-C。病变分入guadecitabine组成员，60mg/m2共5天，皮射，每28天一在在隔。疗法耐受极好，有一定胰脏抑制，无其他有毒。新的去酪氨酸制剂HMAs是首类可有所改善MDS结果的制剂，随后慢慢浮现了新的去酪氨酸制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟乙酰混合，体内暴露时在在更长，对新发AML和很低危 MDS有疗法抑制作用。２期研究课题结果更进一步标示显现出对HMA最终后MDS有一定，有毒与标准规范HMAs相异。新药ASTX727将胚核嘧啶核乙酰脱氨底物与地西他临海混合，可更长地西他临海保持稳定性，1期研究课题里疗法HMA最终MDS，ORR32%。流感4---HMA最终后如何考虑到用药？病变女，70岁，诊断MDS-EB II，12在在隔标准规范低剂量索勒胚乙酰疗法后丧失疗法催化，病变保持稳定状态不佳，外周血完整蛋白质20%，给以3在在隔地西他临海20mg/m2 /d×5天疗法，病痛无有所改善，接下来1在在隔偏很低低剂量ARA-C后浮现难辨梭状芽胚杆菌病菌，随后裂解为白血病，WBC 140000/µL明显增很低，外周血完整蛋白质63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，给以羟基脲2000mg/d增加白蛋白质。遗传分析方法发现IDH2 R172K遗传，转为用药，分入恩西天极 100mg/d，28天一在在隔疗法组成员，此时羟基脲疗法已2周，因病菌抗菌素疗法。恩西天极疗法8周后WBC恢复较长时在在，外周血完整蛋白质4%，白血球较长时在在，疗法里无分化综合征，偶尔仍才可用药，胰脏完整蛋白质13%，多为髓系蛋白质，虽有胰脏间歇性，但亦有杆状和成熟粒蛋白质。HMA最终时新的分析方法很有适当，可能不会发现新的疗法抗病毒。专一性疗法IDH2和IDH1抑制剂恩西天极（AG-221）是本品考虑到性的遗传IDH2抑制剂，IDH2遗传方知于＜10%MDS，恩西天极对MDS有可不分化抑制作用，ORR40-50%，FDA准许其疗法带有IDH2遗传的入院AML。流感4病变转为3期研究课题，采用IDH1抑制剂Ivosidenib疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2遗传流感极小，但抑制剂却可造成了较低的疗法催化领军。有关恩西天极疗法MDS的研究课题仍在进在行里。剪接体抑制制剂MDS常与剪接体遗传遗传，遗传型/表型和预后在在有极好关的性，因此是非常理想的疗法抗病毒。RNA剪接抑制的有毒催化（主要是眼睛有毒）在E7107的研究课题里非常说明，但H3B-8800（SF3B蛋白质适度剂）的研究课题里却很难发现关的有毒。近期二项研究课题断定，TGFβ抑制剂luspatercept和sotatercept疗法IPSS-偏很低危MDS（ESA和HMAs难治）有极好的临床研究活性。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是本品BCL2抑制剂，主要疗法慢性淋巴蛋白质白血病，体外对很低危MDS的从前体蛋白质有可不突变抑制作用，与偏很低低剂量化学疗法或HMA牵头可有效地疗法入院AML和MDS，对多线疗法病变ORR21%。Venetoclax牵头索勒胚乙酰或地西他临海疗法据闻年初治AML，CR领军61%。上述结果可不进了venetoclax疗法HMA最终MDS的研究课题。多趋化因子抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo由此可知趋化因子、Akt和PI3趋化因子活性。研究课题标示显现出可增加入院难治 MDS的胰脏完整蛋白质，与最佳大力支持疗法相比之下，可有所改善HMAs最终MDS病变的OS。抗病毒疗法抗病毒缓冲区PD-1/PD-L1和CTLA-4因素T蛋白质重置和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表曾达，特别是HMA最终后。因此有用药正在分析方法抗病毒缓冲区抑制剂疗法HMA最终MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利尤抗肿瘤 、阿替利和黄抗肿瘤和姆博利和黄抗肿瘤。索勒胚乙酰和地西他临海上调抗病毒缓冲区分子结构表曾达，上述抗体单药或与HMAs牵头疗法MDS标示显现出了一定疗法活性，最后结果仍才可等待。新化学疗法内皮细胚阿糖胚乙酰和CPX-351已获FDA准许疗法继发AML和MDS，能有所改善耐受和有效地性，可考虑到用于HMA最终MDS的疗法。其它疗法解决方案为了保持保持稳定对HMAs的疗法催化，应当考虑到HMAs保持保持稳定疗法或转为组成员织化制剂以消除继发青霉素， 据闻那度醯对索勒胚乙酰疗法催化丧失病变有疗法抑制作用，但其他制剂暂无总体。结语HMA最终后入院/难治MDS病变应当考虑到举行用药，同时给以深厚随访，因为无论疗法是否有效地，都可通过大力支持疗法有所改善病痛，此外要与病变及其护士者参考争论用药的细节，以增大病变疗法依从性。迄今为止有很多研究课题制剂用于HMAs最终 MDS的疗法，虽然部分标示显现出了疗法潜能，但极少仍有待促使分析方法。HMA疗法最终MDS 病变的结果很再加，鲜有疗法考虑到，因此要加强二线HMA疗法政府机构，给以确实的低剂量和保持保持稳定疗法，可能不会增加青霉素引发。HMA最终后应当根据蛋白质形态学和分子结构学考虑到促使个体化的专一性疗法。完整显现应是：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.