Science：干细胞涡轮的正反馈环路或可成为癌症治疗新靶点

起始蛋白（Tumor initiating cells，简称TICs），即干蛋白，是一类带有自我更新、他的团队普遍性发生能力和他的团队普遍性长期转化潜能的蛋白，构成了之中水平抗药性、不圆锥决裂和起始的蛋白群锥体，与异质普遍性密切特别，在放/化疗初步成功后中风、则但会、分散和抗药性等临床现象之中起着起到。TIC概念的提出，激发了针对帕金森氏症的科技治疗法策略的结构设计，其意在依然是单纯的扩大锥体积，而是消灭保持长期落叶的蛋白群——干蛋白。

然而，由于缺少对TIC坚韧点的识别，有效的小分子TIC治疗法的的发展速度快受到限制。与正常干蛋白但会受到特别的微生存环境或干蛋白微生存环境（stem cell niches）的抑制一样，带有干普遍性的TIC也被并不认为处于这样的“niches”之中。这种“niches”是一种特别的微生存环境，通过缺少蛋白-蛋白接触和新陈代谢因子的基本上来抑制成锥体干蛋白的命运。TIC所处的“niches”本身就是微生存环境的一部分，非干普遍性的蛋白也是其之中的成员，在向恶普遍性稳定状态的发展的每一次之中，原发之中的TIC的稳定状态及其生殖细胞的恶普遍性表型是由TIC特别的微生存环境消除的各种因素控制的，称做“TIC niches”。因此，对TIC和“TIC蜂巢”之间电磁场选择性的解释将意味著促退有效的帕金森氏症治疗法的的发展。

正常的干蛋白“niches”由成纤维蛋白、免疫蛋白、内皮蛋白和血管周围蛋白或它们的祖蛋白、蛋白皆基质（ECM）掺入以及蛋白因子和落叶因子网络合组，正常干蛋白可以通过发送短距离调拨机来协调相应的干蛋白“niches”，随后调拨包括TGF-β在内的相互调拨机，以保持干蛋白的特普遍性。已知实锥体瘤可以从非典型之中动员免疫蛋白，从而为自身的落叶和生存创造有利条件，事实上，浸润普遍性免疫蛋白的密闭原产可以用来预测病人的生存能力和治疗法反应但会。但是，在密闭邻近时，TIC支持普遍性免疫蛋白的聚焦和功能是如何受到TIC的抑制的呢？这又与TIC和“TIC niches”之间的电磁场有什么关系呢？

近日，来自英国新泽西健康与科学大学的Naoki Oshimori学术研究团队在Science发表新书“Tumor-initiating cells establish an IL-33–TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression”的文章，通过特别联蛋白因子生存环境和TGF-β此番的TIC周围的免疫蛋白，阐述了在鳞状蛋白癌（SCC）豚鼠模型之中促退恶普遍性退展和抗药性普遍性的“TIC niches”电磁场的蛋白和化学键基础，从而为通过使TIC不稳定来提较高帕金森氏症治率缺少了潜在靶点。

为了学术研究早期微生存环境之中出现的“TIC niches”电磁场，本文的学术研究人员首先引入子宫内、腺体特异普遍性慢速病原体转导方法确立了一种致癌的、H-RAS驱动的SCC豚鼠模型。组织病理学显示了并不相同的SCC区域——较高同化和侵扰普遍性，慢速病原体荧光报告蛋白质注意到了侵扰普遍性SCC之中对TGF-β此番的蛋白（一种缓慢速反转的TIC，但会消除侵扰普遍性的较差同化生殖细胞），并且其消除频率与邻近基质之中的TGF-β配锥体的原产呈正特别（图1）。由此定时，对TGF-β此番的TIC意味著与非典型之中邻近的蛋白（意味著是“TIC niches”蛋白）确立了特定的电磁场，以保持富集TGF-β的微生存环境，而这种电磁场意味著是通过TIC发送的特定调拨机化学键解决问题的。

为了验证上述假定，认出意味著的化学键，学术研究人员通过流式蛋白荧光分选技术（FACS）制备出TGF-β阳普遍性和阴普遍性的基底蛋白，并通过RNA测序比较它们的转录组差异。结果注意到了紧接著参与生物活普遍性反应但会的NRF2靶蛋白质（NRF2依赖性的生物活普遍性反应但会是TGF-β此番的TIC的特点之一），其之中IL-33蛋白质在TGF-β此番的蛋白之中显着较高表述，而蛋白之中TGF-β受锥体的缺失与IL-33的减少显着特别，暗示TGF-β调拨机参与了SCC之中IL-33的上调。促使实验者暗示IL-33在腺体蛋白水平表述，而这也是TGF-β此番的TIC蛋白群的主要来源。

随后，学术研究人员开始寻找启动时TGF-β此番的蛋白无罪释放IL-33的原因。在正常但但会，IL-33储存于蛋白核之中，而在蛋白损坏时可作为警报蛋白因子被无罪释放退蛋白皆密闭。学术研究注意到，在慢慢的发展为侵扰普遍性SCC的每一次之中，在角蛋白5阳普遍性（K5+）的基底蛋白之中，IL-33慢慢在胞质之中显现。同时，TGF-β此番的蛋白的IL-33的内膜聚焦极为常见，定时IL-33意味著优先从邻近非典型之中的TGF-β此番的TIC之中无罪释放出来。促使的豚鼠和生命体SCC组织实验者以及锥体皆实验者暗示，NRF2依赖性的生物活普遍性反应但会在TGF-β此番的TIC之中被激活，从而促退了IL-33的蛋白皆无罪释放。

更促使的，学术研究注意到，IL-33敲较差的表现出落叶不当、同化较差。同时，与对照来得，IL-33敲较差的腺体蛋白之中的TGF-β阳普遍性的蛋白明显减少，但并不影响TGF-β诱发的SMAD2细胞内和蛋白抑制反应但会，定时IL-33敲较差导致的TGF-β调拨机降较差是一种非蛋白自主普遍性效应，而是由于缺少TGF-β富集的微生存环境导致的。此皆，在给与化疗药物顺铂治疗法后，实验者最近对照在3周内中风，而IL-33敲较差的则没有再长出来。由此暗示，源普遍性IL-33在消除TGF-β此番TIC之中起着重要作用，这种反应但会促退了SCC的侵扰普遍性退展和抗药性普遍性。

学术研究注意到，较高灵活性IgE受锥体Fc？RIα阳普遍性（Fc？RIα+）蛋白作为特别的巨噬蛋白，可以在TIC周围创造一个密闭上并不相同且富集TGF-β的微生存环境。其具锥体选择性表现为TIC无罪释放的IL-33减少了邻近非典型之中Fc？RIα+ TGF-β+巨噬蛋白的高密度，主要是未成熟的髓样蛋白可通过IL-33统一的选择性被动员到组织之中，而IL-33在TIC微生存环境之中作为一个短距离定时，可通过ST2-NFκB调拨机自营诱发未成熟的髓样蛋白同化成Fc？RIα+巨噬蛋白，从而激活TGF-β调拨机的两旁新陈代谢，促退腺体蛋白的侵扰普遍性退展。

综上所述，本文提出了一个“TIC niches”电磁场正反馈模型。TIC固有的NRF2依赖性的生物活普遍性反应但会启动时TGF-β此番TIC之中IL-33向蛋白皆的无罪释放，从而通过在其周围富集Fc？RIα+巨噬蛋白来诱发富集TGF-β的微生存环境（图2）。这种自我强化的“TIC niches”调拨机环路被证明是生命体SCC侵扰普遍性退展和抗药性普遍性的极为重要驱动因素，从而为帕金森氏症治疗法缺少了新的靶点。

原始注解：

Sachiko Taniguchi, Ajit Elhance, Avery Van Duzer,et al.Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression.Science. 2020 Jul 17;369(6501):eaay1813. doi: 10.1126/science.aay1813.