Nat Immunol：免疫治疗反抗的机制综述

是现阶段威胁有机体健康的首要杀手。近十年特异持续性疗法对于改善某些类别的疗法做不止了突不止的成绩。基因表达特异持续性极高行政级别PD-1和CTLA-4的防体仍然作为疗法乳癌和非小细胞核此前列腺癌以及其他类别的并不一定刺毛的基准方针。临床研究采样结果显示粒状母细胞核刺毛（Glioblastoma GBM）只有不以内10%的病患对特异持续性疗法必要。

近期，来自英国约翰霍普金斯大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上刊载了一本书Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma研究报告，以GBM为例，说明了了特异持续性疗法顽防的组态。 多种圣万仅限于细胞核甲基化乘载、DNA修缮有缺陷以及极高行政级别底物解读可能这些都都能评判病患是否是都能受益于特异持续性极高行政级别选择持续性剂疗法。在2002年提不止的框架"Three Es Hypothesis"则有统说明了了细胞核和特异持续性细胞核在疗法之中的顽防。细胞核内流持续性顽防状况因素（intrinsic resistance）和外流持续性顽防状况因素（adaptive resistance）都投身于到这一更全面性之中。内流持续性状况因素仅限于MAPK频率、PTEN甲基化以及WNT–β-catenin频率激活、IFN-γ频率激活等。外流持续性状况因素仅限于解读特异持续性极高行政级别底物，基质增殖阻碍特异持续性细胞核伴生。另一种基本要素定是基于对于特异持续性极高行政级别选择持续性剂的自由基。如果对特异持续性极高行政级别选择持续性剂敏感持续性则并不一定为“波—hot”，反之则为“和气—cold”。变“和气”的组态有多种：免疫的有缺陷或者受到特异持续性细胞核突袭而较快有缺陷免疫、快速解读多种特异持续性极高行政级别底物和特异持续性选择持续性细胞核特异性。

立体化“Three Es”框架和“和气波”基本要素定，临床研究之中可统称四大类：

1. 皆流状况因素顽防持续性都更高；

2. 内流顽防更高外流顽防极高；

3. 内流顽防极高外流顽防更高；

4. 皆流顽防都极高。

临床研究之中乳癌分属第一种，约50%的病患对PD-1和CTLA-4选择持续性剂协同疗法必要。GBM具备极总体的内流持续性顽防组态和外流授予持续性顽防组态，分属第四种，所以只有更高于10%的病患对特异持续性极高行政级别选择持续性剂疗法必要。临床研究之中第二和第三种类别则有些散乱。第二种疗法最初必要，但则会快速授予深知组态，例如非小细胞核此前列腺癌，这个时间上会仅一年。第三种本身病变更高水平更高，不会归因于极强的病变自由基。癌分属这种类别，许多组织之中特异持续性细胞核伴生不及，对特异持续性极高行政级别选择持续性剂自由基持续性更高。然而如果将防生素和选择持续性剂协同疗法则都能提极高治果，这也或许一旦提极高了防体，癌对于特异持续性极高行政级别选择持续性剂的自由基持续性则会受益提极高。如果协同了“和气波”的基本要素定，则颇为能则有统的理解“Three Es”基本要素定。本研究报告以GBM为例，阐述了现阶段挖掘出的特异持续性疗法顽防组态。粒状刺毛（Glioma）起流于之中枢大脑部则有统之中的赞成细胞核——粒状细胞核，其之中粒状母细胞核刺毛（GBM）分属粒状刺毛之中最严重为的一种，为IV级。GBM在英国的生育率为十万分之三。常规的疗法方法有仅限于切除和放治疗。病患的平均肉食动物率仅为15个月，五年肉食动物率以内5%。GBM具备其他恶持续性的底物表现形式，也涵盖有奇特的表现形式。GBM很不及向远处转移，被无论如何切除的GBM则会在临近的大脑许多组织之中发作。放治疗都能延长病患寿命，但是则会不止现放治疗顽防的细胞核。粒状刺毛胚胎被并不认为是疗法顽防的来流。粒状刺毛胚胎具备强大的DNA修缮和变异为基质和静脉的能力，授予了放治疗顽防。由于GBM内的遗传基因和底物持续持续性，带来GBM不则会适宜的疗法各种因素。对比索科利夫卡和发作的许多组织挖掘出约90%的底物的解读亦则会在发作部位变化。基于GBM的这些表现形式，特异持续性疗法下半年解决问题以上这些表现形式。T细胞核通过标识免疫大幅度的许多组织之中累积，精准同步进行细胞核毒持续性基本功能，并呈现出知觉T细胞核，选择持续性的多见于。一些物理持续性采样结果显示特异持续性疗法都能促成GBM的疗法，但是还已为无分析方法有于临床研究。以此类推研究工作索科利夫卡GBM和发作的GBM许多组织也都能全面性揭示授予持续性的顽防组态。 之中枢大脑部则有统具备奇特的特异持续性状况。之中枢大脑部则有统被并不认为是一个特异持续性豁免的许多组织。每一次的研究工作却或许大脑部元也是个具备特异持续性则有统的许多组织。但是大脑部元的特异持续性更高水平处在动态变化之中。在系统化更高水平之中，大脑部元之中的特异持续性则有统处于休眠状况。 大脑部元之中布署则有统的第一道防御工事是脂溶持续性和许多组织之中的小粒状细胞核。脂溶持续性是由一则有列的细胞核组成的网络则有统。脂溶持续性由星形粒状细胞核赞成的内皮细胞核紧密连接组成，都能解救疏水的大底物扩散，不都能解救疏水的小底物和等营养物质的带入，所以大脑部元对病变的持续持续性持续性比更高。 在稳态状况下，水肿特异持续性细胞核都意味著在之中枢大脑部则有统外。在愈合时，髓则有来流细胞核带入大脑部元，变异为小粒状细胞核，是大脑部元之中的首要特异持续性细胞核。小粒状细胞核占多至不及大脑部元总细胞核至不及的10%，监控大脑部元许多组织，清除大脑之中破碎以促成大脑部突触基本功能和大脑部则有统持续持续性。小粒状细胞核在授予持续性特异持续性则有统的基本功能已为不确实。T细胞核如果都能带入CNS，大脑部元之中的免疫也呈现不止持续持续性状况。CNS都能调整成一种持续大脑部元的基本功能，并降更高不必要的病变自由基。 在病变状况下，水肿特异持续性则有统由抗病毒诱发的细胞核特异性则会通过脂溶持续性而带入大脑部元。1787年的一项研究工作或许大脑部元之中不则会淋巴则有统，尽管最近的研究工作或许大脑部元之中展现出作用小肠。之中枢大脑部则有统与水肿特异持续性则有统的大脑部联则有一直是有非议的近期。最新的研究工作确实或许之中枢大脑部则有统展现出作用淋巴则有统。血液之中注射放射持续性的脂质都能带入大脑部元、肩部小肠以及灵敏大脑部附近。后续的路透社也挖掘出免疫递呈细胞核也走相同的路线。并且在2015年路透社了大脑部元之中的硬大脑膜静脉窦与传统的小肠在结构上颇为相似。这些在结构上的基本功能已为不确实，并且对于疗法之中枢大脑部则有统无关的病变持续性疾病，这些在结构上能否已是疗法各种因素还未曾有路透社。研究工作的较为确实的就是无论是大脑部元核心的特异持续性细胞核还是水肿特异持续性细胞核都亲密监控着大脑部元之中的免疫。一旦不止现险恶频率，水肿特异持续性细胞核则会越过脂溶持续性，归因于病变自由基。这些也为大脑的特异持续性疗法发放系统化。 毫无疑问，我们可以用特异持续性方法有疗法恶持续性大脑部元，但是在疗法更全面性之中将防防体替换成到大脑之中这一更全面性极具原创持续性。其实有不不及研究工作或许，GBM之中也不是无论如何不则会防体。一个涵盖有284名粒状刺毛病患的研究工作挖掘出，之中伴生的CD4+的T细胞核与CD8+的T细胞核的比例与病患的肉食动物率呈负无关。恶持续性总体极高的粒状刺毛含有的FoxP3阳持续性的调节持续性T细胞核极高于恶持续性总体更高的粒状刺毛。运用nivolumab疗法GBM后，GBM不止现了极总体甲基化，所致疗法持续持续性也或许，GBM对特异持续性疗法的自由基同其他并不一定刺毛值得注意。在研究工作之中也挖掘出用特异持续性极高行政级别选择持续性剂或者DC防生素以及CAR-T则会激发大脑之中的防体。另一方面，GBM也则会运用CNS的位置和则有统优势而出动多种特异持续性选择持续性组态。总的来说，这些挖掘出都或许GBM都能被特异持续性则有统标识并且所致特异持续性突袭，但是GBM本身具备多种方法有深知一些人特异持续性冲击。这些方法有仅限于在其他并不一定刺毛之中观察的，也仅限于由于CNS的位置所具备的奇特的方法有。 每一次书评则会则有统阐述在GBM之中诱发防体的阻碍组态以及授予持续性特异持续性疗法顽防的组态。GBM则会在疗法的各个阶段授予顽防属持续性，这也让GBM已是一个研究工作深知特异持续性疗法的极佳的框架。 内流顽防无论是彼此之间还是许多组织核心，GBM都具备极总体的遗传基因，这些不同的甲基化亦则会实实在在促成细胞核的增殖和存活。为了全面性思考和对GBM的底物和临床研究表现形式同步进行基本要素定，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM统称四种类别：此前大脑部（proneural）、大脑部型（neural）、经类似于（classical）和间充质型（mesenchymal）。其之中经典共通点是通过含有EGFR甲基化来并不一定的。大脑部共通点GBM则会解读大脑部元无关的基因。此前大脑部类别GBM则则会极高解读激活特异性SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质共通点GBM则会暴发NF1甲基化。 这样的基本要素定方法有只是一个思考GBM生物科学的开始。全面性的研究工作还在删去着这个基本要素定，特别是GBM内极总体的遗传基因。有一个研究工作挖掘出在11个GBM的不同范围内之中，不同的底物类别展现出作用于同一个之中。这样的内遗传基因是对多种疗法顽防的底物系统化。内遗传基因也是针对GBM的特异持续性疗法都能必要展现出效用的顽固障碍。特异持续性疗法摧毁了疗法敏感持续性的细胞核，疗法顽防的细胞核则会快速多见于起来。底物的遗传基因也是GBM不可忽视的内流持续性顽防的组态。如果其他特异持续性疗法可以比喻“主力部队”的话，那么对于GBM的特异持续性疗法则颇为像是“游击战”。 持续持续性特异持续性接收者如果须要远超选择持续性瓦解细胞核而不累及出现异常大脑许多组织则须要特殊持续性的各种因素。这样的各种因素须要解读在大多至不及的细胞核上，而不是出现异常许多组织细胞核上，并且各种因素对于的多见于和存活较为更为重为要，这样颇为容易基因编辑带来的特异持续性突袭深知。有一些研究工作仍然或许在乳癌和非小细胞核此前列腺癌之中一些免疫仍然都能作为对于特异持续性极高行政级别选择持续性剂敏感持续性的标志，但是如果是由治疗诱发的免疫则不则会有值得注意的现像。在另外的研究工作之中则描画了之中的免疫记事，这个免疫记事基于MHC底物结合的亲和持续性和T细胞核的标识持续性，该记事都能分析不感兴趣PD-1基因表达防体疗法的小细胞核此前列腺癌和不感兴趣CTLA-4基因表达防体疗法的乳癌的病患的肉食动物可能。另外有研究工作挖掘出极除此以外的免疫特别是都能建模微生物的免疫表位都能提极高治果，而起码提极高免疫的存量则不会远超促成效果。这些采样都或许免疫的类别而不是存量是促成特异持续性治果的更为重为要。 由于GBM内极总体的底物遗传基因，这也给分辨必要的免疫提极高了难度。现阶段研究工作的更不及的免疫是EGFR截短的三型化合物，这个免疫在11%的确诊的GBM之中极高解读，在19%的GBM之中解读。同类型一项研究工作挖掘出基于14个肽段的防生素（rindopepimut）对于82%的不解读EGFR三型化合物的发作GBM必要必要。但是每一次的临床研究试验却挖掘出早期的特异持续性疗法的取得胜利却说明了着此右边则会深知疗法，这也所致临床研究物理被停止。针对GBM的多价防生素也身处临床研究试验阶段，这些防生素通过基因表达多种免疫而倡导减缓的特异持续性逃逸。然而这些免疫还不则会经过慎重的研究工作其必要持续性。运用极高通量测序的方法有计算T细胞核免疫受体和免疫表位都能分析一些极高效免疫和病患特异持续性的免疫。这项电子技术结合精准防生素毫无疑问都能解决问题GBM内遗传基因带来的内流持续性状况因素疗法顽防。这些正在同步进行的电子技术摸索也须要颇为多的采样赞成才能确定是否是都能世基本要素性推广。 另一种潜在的替代方法有使将极高效的免疫索科利夫卡替换成GBM之中。改建工程后的溶刺毛狂犬病都能特异持续性突袭细胞核，这一更全面性带来细胞核死亡以及免疫漏不止，促成二次防体。一期和二期溶刺毛狂犬病针对GBM的临床研究物理研究工作挖掘出都能促成防防体。溶刺毛狂犬病的分析方法有则会提极高CD8+现像T细胞核的伴生，降更高特异持续性极高行政级别TIM-3的解读。组态上的研究工作或许，溶刺毛狂犬病（poliovirus PVSRIPO）突袭细胞核所致细胞核之中病原和挫伤无关模式标识底物和免疫获释，激活锥状状细胞核和一型抗病毒自由基。尽管溶刺毛狂犬病疗法GBM的临床研究必要持续性还须要颇为多的临床研究物理来确实，但是现阶段的采样或许对付“和气”，可以替换成必要的免疫来激发防体。 特异持续性选择持续性特异持续性则有统慢性病是在大脑部元之中分析方法有特异持续性疗法的相当多的障碍。2011年的一项路透社或许约73%的不感兴趣放疗和替默挫胺的GBM病患每立方厘米的内的CD4+T细胞核以内300个。系统化研究工作结果显示不依赖于GBM的病症类别，颅内的亦则会诱发针对大脑部元免疫的则有统持续性的特异持续性选择持续性。用乳癌细胞核上的免疫解读在大脑刺毛、侧臀部或者此前列腺癌，随后将解读特异持续性针对免疫的TCR的CD8+T细胞核过继回输。探测防体挖掘出，只有大脑刺毛的框架不止现了则有统持续性特异持续性选择持续性自由基，删除或者挫伤对于免疫的细胞核毒持续性自由基。这个周期持续性在人采样之中的其他病症类别的GBM也受益了印证。物理结果显示解救了S1P1的内化和协同CD137胺类都能恢复循环之中特异持续性球蛋白存量。 疗法持续性的特异持续性选择持续性效用是另一个须要顾虑的状况因素。替默挫胺则会消除PD-1选择持续性剂的效用，阻碍了现像持续性的知觉T细胞核归因于。用来疗法GBM病患者大脑水肿的小脑，但是小脑所所致的特异持续性现像还展现出作用非议。因为小脑则会所致特异持续性选择持续性。 以上提到的采样一部了解决问题内流持续性顽防的两个难题。首先须要一个适宜的免疫各种因素，其次GBM内特异持续性选择持续性须要解决问题。如果攻克了GBM特异持续性系统化更高水平更高的难题，之中枢大脑部细胞核也可以诱发则有统防体。如果内流持续性都顽防难题受益解决，那么外流持续性顽防组态是特异持续性疗法GBM的另一个绊脚石。 外流顽防 特异持续性则有统都能突袭细胞核，并且不则会引起自身防体是疗法里程碑最有影响力的挖掘出。尽管特异持续性极高行政级别底物能在多种并不一定刺毛之中探测受益，在特异持续性非类似于之中这些特异持续性选择持续性频率路中都能极高解读。乳癌之中PD-1的底物PD-L1和PD-L2都能通过γ抗病毒诱发的JAK-STAT频率激活解读。在之中如果展现出作用都能被测不止的系统化更高水平的病变自由基，那么获得特异持续性极高行政级别基因表达防体则都能促成防防体的展现出。基因表达PD-1和CTLA-4的防体都能激发行政级别总体极高的乳癌和非小细胞核此前列腺癌以及肾细胞核癌和其他的防特异持续性。然而有一大部分这些类别的病患并不会从特异持续性极高行政级别选择持续性剂之中得益。其他类别的特异持续性极高行政级别像TIM-3在授予PD-1选择持续性剂疗法大脑膜炎后则会暴发极高解读。在动物框架之中协同分析方法有PD-1和TIM-3的防体则则会提极高治率。 基于以上的采样赞成，现阶段临床研究倡导通过协同其他各种因素防体以解决问题PD-1或者CTLA-4基因表达防体疗法大脑膜炎难题。现阶段这种方针是否是都能适用于GBM的疗法已为不确实。特异持续性极高行政级别选择持续性剂疗法的都能通过探测免疫而分析。一旦免疫被标识，什么类别的细胞核被过剩或者被激活已为不确实。所以一个最系统化的难题还亟需解决就是GBM究竟有多“和气”。 一些研究工作或许GBM伴生的T细胞核解读多种特异持续性极高行政级别，并且处于一种值得注意慢持续性狂犬病感染的过剩状况。尽管GBM之中的特异持续性细胞核过剩颇为严重为，但这个也不是独一无二的，对于特异持续性极高行政级别选择持续性剂疗法不敏感持续性的也展现出作用值得注意的周期持续性。有路透社挖掘出展现出作用极高甲基化的GBM都能发放必要的免疫，都能受益于PD-1选择持续性剂的疗法。这个路透社也或许如果内流持续性顽防都能解决问题，外流持续性顽防组态也都能跟其他“和气”一样受益解决。在GBM框架之中，协同分析方法有PD-1和TIM-3基因表达防体都能提极高治果。研究工作其他类别的特异持续性极高行政级别的存量正在逐年增加。其他的特异持续性极高行政级别则会是什么基本功能，它们是多余的，还是和其他特异持续性极高行政级别基本功能一样或者是具备独一无二的特异持续性选择持续性基本功能？结合其他的圣万，例如解读在细胞核或者无关上皮细胞核的特异持续性极高行政级别底物也都能揭示GBM特异持续性的特异持续性选择持续性属持续性。 髓则有细胞核在切除GBM的许多组织之中展现出作用大量的髓则有来流的细胞核，仍然已是了研究工作的近期。无关的上皮细胞核TAM通过多种途径促成的暴发发展，仅限于促成基因组不稳定持续性，赞成胚胎以及促成上皮间充质转换和通过特异持续性极高行政级别底物解读来选择持续性防持续持续性特异持续性接收者。 GBM筹措TAM，并且促成其向防病变的M2同方向散射。粒状刺毛细胞核的代谢产物kynurenine通过激活激活特异性AHR来促成TAM的筹措和散射。AHR也是一个评判肾功能的独立的圣万，用来代表人髓则有基因解读的丰度。GBM之中的特异持续性球蛋白较不及，但是上皮之中的TAM都能判断临床研究疗法的自由基持续性。 针对TAM回避的是疗法方针是解救水肿细胞所核带入之中枢大脑部则有统，阻碍小粒状细胞核的特异持续性选择持续性基本功能以及促成TAM重为程式设计向选择持续性的M1遗传基因。选择持续性CCR2和CCL2都能降更高TAM的密度以及都能极高效率促成治率。细胞核特异性CSF-1都能促成小粒状细胞核和TAM的基本功能和存活，选择持续性它的受体CSF-1R都能选择持续性GBM的成果。在物理之中运用CSF-1R的基因表达防体都能极大的选择持续性，然而初则会因为PI3K的频率激活而所致50%的发作。细胞核特异性IL-12都能将上皮细胞核从促的遗传基因发生变化为选择持续性的遗传基因。纳米薄膜都能极高效率将IL-12转送微状况之中。在GBM之中，运用CD47的基因表达防体都能将小粒状细胞核和TAM重为程式设计为M1同方向的上皮细胞核，吞噬细胞核。尽管这些方针是否是都能促成GBM疗法还已为不确实，但是确实的是细胞所核代表人了一种过去未曾被受到重为视的一群特异持续性细胞核。 免疫递呈是传递信息固有特异持续性和持续持续性特异持续性的跨河。锥状状细胞核都能将CNS的免疫货物运输到深层的肩部淋巴结。此右边仍然简介过，CNS之中的免疫改建工程过的CD8+T细胞核是特异持续性持续持续性持续性的遗传基因。DC是否是都能投身于这个更全面性还未曾可知。但是基因表达DC细胞核或许都能提极高GBM的临床研究治率。 授予持续性顽防GBM都能用多种方法有授予疗法顽防。GBM特异持续性疗法的近期是特异持续性球蛋白，但是GBM之中伴生的特异持续性球蛋白差不多，并且解读多种特异持续性极高行政级别。这也是特异持续性疗法GBM收仅良好效果的原因。协同多种特异持续性极高行政级别选择持续性剂疗法方法有是否是都能带入临床研究还未曾可知。髓则有来流的细胞核是授予疗法顽防的不可忽视媒介，这个各种因素还承载着疗法的想。 随着特异持续性极高行政级别选择持续性剂分析方法有于颇为多的病患，第三种顽防组态也就不止现了。这种顽防组态是在特异持续性冲击下暴发的基因甲基化。这些持续持续性接收者则会归因于内流持续性顽防，所致初疗法不甘心。对不感兴趣过特异持续性疗法并授予疗法顽防的四名非小细胞核此前列腺癌的病患的免疫谱分析挖掘出有些免疫暴发丢失。值得注意的特异持续性细胞核和细胞核的相互效用在乳癌细胞核之中也有观察到。针对疗法归因于了特异持续性疗法顽防的“波”，近期集之中在审核极除此以外的免疫。如果这个方法有必要，也都能将这些免疫分析方法有于克隆不止携带与这些免疫结合的TCR的现像T细胞核来解决问题授予持续性疗法顽防。然而那些防体更高的授予持续性顽防的组态还不确实。 现阶段GBM的特异持续性疗法还展现出作用强度较大的内流持续性和授予持续性疗法顽防。有研究工作对66名PD-1基因表达防体疗法后发作的GBM病患同步进行研究工作。他们挖掘出17名病患的GBM许多组织切除的基本要素圆锥的防体作为疗法的系统化。都能对特异持续性疗法做不止接收者的病患展现出作用MAPK频率的激活，而不接收者的病患则展现出作用PTEN的甲基化。都能对特异持续性疗法做不止接收者和不接收者的病患的肉食动物率虽然有差别，但差别较小，从14.3月到10.1月的区别。GBM的总体较极高的内的遗传基因带来的GBM的授予持续性疗法顽防一点也不惊讶。说明了这些采样也或许攻克授予持续性顽防是促成GBM的特异持续性治果的简单的不止路。说明了将特异持续性疗法分析方法有于临床研究极大地提极高了恶持续性总体极高的的治率。这些变革的取得是靠特异持续性极高行政级别选择持续性剂的分析方法有。但是仍然有超过50%的病患不会从这种方法有之中得益。现在特异持续性疗法关注的近期是解决问题在在的顽防组态。针对GBM的研究工作仍然挖掘出在防疗法的各个阶段亦则会归因于顽防。增加特异持续性疗法的效果不仅须要打破特异持续性持续持续性，归因于防体的免疫，也须要的中心细胞核大幅度考虑到疗法授予的深知组态展开研究工作。颇为多的研究工作须要投入到认识和特异持续性则有统的相互效用之中，GBM毫无疑问都能为此开路。完整不止处：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.